AVANCES EN LA
FISIOPATOLOGIA DE LA NARCOLEPSIA: LOS NEUROPEPTIDOS HIPOCRETINAS/OREXINAS.
INTRODUCCION
El hipotálamo desempeña un papel relevante
en el mantenimiento de una serie de funciones apetitivas: la ingesta de
alimentos, la libido, la sed y el sueño. En este artículo revisamos los
aspectos recientes de la regulación del apetito y el sueño en el contexto del
descubrimiento de los neuropéptidos conocidos como hipocretinas/orexinas . También se comentarán algunas posibles
implicaciones clínicas de estos descubrimientos.
En cuando al control la ingesta de
alimentos, se sabe que la lesión de la porción ventro–medial del hipotálamo
produce hiperfagia, mientras que las lesiones del hipotálamo lateral causan
hipofagia o anorexia, esto ha sugerido la existencia de zonas que regulan la
saciedad y la ingesta alimenticia. Los sistemas neurohumorales que regulan
estas áreas han aumentado, de tal forma que, tenemos que a los neuropéptidos
como la hormona liberadora de la corticotrofina (HLC), al neuropéptido Y (NPY)
y a la galanina, a las que se han agregado otras moléculas como son la Hormona
concentradora de la melanina (HCM) y las orexinas.
HIPOCRETINAS/OREXINAS
Las hipocretinas fueron identificadas por
primera vez en 1998 (De Lecea y cols.1998). Se aisló primero el mRNA de las
preprohipocretinas, que transcribe para los dos neuropéptidos específicos,
hypocretina-A e hipocretina-B, las cuales se localizan en vesículas
presinápticas y poseen un efecto excitatorio. La existencia de estas proteínas
fue confirmada de manera independiente por Sakurai et al. (1998), quienes
utilizaron técnicas de purificación y de unión a las líneas celulares que
expresan diferentes receptores “huérfanos”, dos péptidos fueron observados por
este grupo, que se ligaban a estos
receptores, los cuales se encuentran acoplados a proteínas “G”. Para este
procedimiento se utilizaron cincuenta líneas celulares, una vez que estas
células expresaron los dos tipos de receptores, ahora conocidos como receptores
Orex-1 y Orex-2, se les expuso a las orexinas con buenos resultados, para un
efecto biológico. Los péptidos que se han aislado, se denominaron inicialmente
hipocretinas y después orexinas. Estos neuropéptidos tienen un efecto sobre los
receptores pre y postsinápticos, aun cuando orexina 1 es mas potente que
orexina 2, algunas de las neuronas que son afectadas por las orexinas, son las
GABAérgica y glicinérgicas (Van der Pot, 1998).
La principal localización de las neuronas
que sintetizan orexina (v.g., orexinérgicas), es el hipotálamo lateral,
utilizando antisuero contra orexina, se han identificado una serie de neuronas
que son inmunoreactivas, lo mismo que las conexiones que se establecen con
estas células mediante la inmunoreactividad con sus axones a orexina (Orex-ir).
En el hipotálamo, en la región parafornical y en el hipotálamo lateral, se ha
observado Orex-ir, también en las terminales varicosas, con una amplia
distribución de estas en la corteza cerebral, el grupo medial del tálamo, los
órganos circunventriculares, el sistema límbico y el tallo cerebral (locus
coeruleus y núcleos del rafe)( Sakurai et al. 1998; Sutcliffe y Kilduff. 1998).
Se han identificado dos receptores orexina: Orex-1 y Orex-2. El RNAm pare el
Orex-1 es mas abundante en las regiones del hipotálamo ventromedial, mientras
que el Orex-2 se expresa de manera predominante en las áreas paraventriculares,
también se ha detectado una gran cantidad de RNAm para Orex-1 en el hipocampo,
el rafe dorsal y el locus coeruleus. El RNAm de Orex-2 se expresa en la corteza
cerebral, el núcleo acumbens, y los núcleos subtalámicos y paraventriculares
(Triverdi et al.,1998; Risold et al. 1999).
Se ha observado que la expresión de la
orexina aumenta con el ayuno prolongado, mientras que la administración central
de las orexinas induce hiperfagia. Por ejemplo, los efectos de la inyección en
el ventrículo lateral de orexina y NPY se han estudiado conductualmente.
Orexina A produce en la rata una conducta de lavado de cara, mientras que la
orexina B, tienen un efecto de acicalamiento en general, y conducta de
enterramiento. Sin embargo el efecto mas importante sobre la conducta
alimentaria se observó con NPY, a los 10 minutos de que está fue administrada.
Este mismo efecto estimulador de la conducta de ingesta se observó con la
orexina A pero fue menos intenso (Ida et al., 1999; Sweet et al., 1999; Beck et
al., 1999; Edwards et al., 1999; Mondal
et al., 1999).
El mecanismo de regulación de la conducta
alimentaria es diferente entre NPY y orexinas. En ratones genéticamente obesos
(ob/ob y db/db) comparados con ratones controles (C57B1/6j), mediante la técnica histoquímica de hibridación in
situ, se encontró que la expresión de los genes pre-pro-orexina era menor para
los ratones obesos que en los controles. Mientras que la expresión de los genes
para el NPY en el núcleo arqueado estaba aumentada de manera significativa
comparada con los ratones controles (Yamamoto, 1994).
Las neuronas que contienen orexina en el
hipotálamo lateral son también activadas por la hipoglicemia inducida por la
insulina (Mariguchi et al., 1999). En estudios neurofisiológicos se ha
observado que algunas de las neuronas del hipotálamo lateral está mas activas
por la hipoglicemia, y se les ha denominado “neuronas sensibles a la glucosa”.
Utilizando lo técnica de expresión de genes inmediatos como el c-Fos, (que
implican activación de mecanismos intracelulares y por lo tanto excitabilidad
celular), se observó que las neuronas que contienen orexina en el hipotálamo
lateral, están mas activas durante la hipoglicemia, que es cuando mayor
expresión de inmunoreactividad a c-Fos se observa. Utilizando la técnica de la
doble tinción, Marogushi et al (1999), observaron que un 33 % de las neuronas
del hipotálamo lateral presentaban los dos tipos de inmunoreactividad. Lo cual
sugiere que algunas neuronas orexinérgicas están mas activas en la
hipoglicemia.
LA CONEXION CON EL SUEÑO
El sueño es un estado neurofisiológico
complejo, que puede separarse en dos fases, una llamada de movimientos oculares
rápidos o sueño MOR y otra que es sin movimientos oculares rápidos o sueño
No-MOR. Este último en los seres humanos adultos puede dividirse en cuatro
estadios, los cuales se denominan del 1 al 4. A los estadios 3 y 4, también se
les conoce como sueño delta (Dement, 1994). El sueño MOR, tiene una serie de
fenómenos que lo constituyen: los fenómenos fásicos y los fenómenos tónicos.
Los fenómenos fásicos son los movimientos oculares, las sacudidas musculares y
la actividad ponto genículo occipital, también conocida como PGO. La principal
característica de los fenómenos fásicos es su periodicidad, es decir su
expresión en forma de salvas. Los fenómenos tónicos se presenta durante todo el
tiempo que el sujeto se encuentra en el sueño MOR: desincronización
electroencefaligráfica (EEG) y atonía muscular (Dement, 1994).
Existen una serie de alteraciones del
sueño, pero la narcolepsia ha llamado la atención a neurólogos, psiquiatras y
especialistas de la medicina del sueño, por ser una de las alteraciones
“primarias” del sueño y mas concretamente del sueño MOR. Los síntomas clásicos
de la narcolepsia son: ataques de sueño, somnolencia excesiva diurna,
cataplexia y alucinaciones hipnagógicas. En la “International Classification of
Sleep Disorders” (ICSD-1990), se menciona que la somnolencia diurna junto con
la cataplexia, son los dos síntomas “mayores” de la narcolepsia. Los ataques de
sueño, son súbitos, generalmente duran algunos minutos, después de los cuales
el paciente se encuentra recuperado, pero si se resiste el enfermo a dormir, se
desarrolla el estado de somnolencia continua, que llega a ser mencionado como
de “borrachera de sueño”. La cataplexia se define como la pérdida súbita y
bilateral del tono muscular, generalmente asociado a un tipo de emociones (de
las llamadas emociones positivas: por ejemplo risas después de una broma, pocas
veces se presenta con tristeza, o pánico, es decir las llamadas emociones
negativas), hay aflojamiento de las rodillas, aflojamiento de músculos de la cara,
la cabeza se cae hacia un lado, lo mismo que hay caída de la mandíbula. El
paciente está consciente durante la crisis de cataplexia, a menos que el ataque
de cataplexia se prolongue, entonces se puede presentar somnolencia, con
alucinaciones al inicio del sueño, que es a lo que se llama, alucinaciones
hipnagógicas. La parálisis de sueño (imposibilidad para moverse cuando se pasa
del estado de dormido al despierto). Finalmente es común que presenten
conductas automáticas similares a las epilépticas (las cuales se explican por
la somnolencia) y alucinaciones hipnagógicas.
El principal tratamiento de los enfermos
con narcolepsia es con estimulantes, lo cual nos ha enseñado bastante sobre la
fisiopatología de la enfermedad, también está el modelo de perros con
cataplexia, de la raza doberman. Este modelo canino, nos ha enseñado bastante
de los aspectos neurobioquímicos de la enfermedad. La mayoría de la drogas
utilizadas para la cataplexia trabajan bloqueando la recaptura de la
norepinerfrina, tal es el caso de la
clorimipramina, la cual se considera como de primera elección en el tratamiento
de esta alteración. La somnolencia excesiva diurna, se maneja con agentes que
aumentan los niveles de dopamina a nivel postsináptico, estos compuesto son en
su mayoría estimulantes (metilfenidato, anfetaminas y recientemente el
modafinil) (Neylan et al 1999).
El sueño MOR se ha ligado al sistema
colinérgico. Las microinyecciones de agentes colinérgico y específicamente de
agonistas de los receptores M2, inducen cataplexia en un perro normal, pero en
el modelo canino de narcolepsia/cataplexia (perros doberman), la manipulación
farmacológica es mucho mas sensible (Nishino y Mignot, 19997). La acetilcolina
se libera normalmente durante el sueño MOR en la formación reticular pontina,
en donde hay neuronas colinoceptivas (Kodama et al.1999) en los perros con
narcolepsia/cataplexia, esta liberación de acetilcolina, se presenta cada que
el perro tiene un ataque espontaneo de cataplexia (Mignot, 1998), lo cual apoya
la idea que ambos mecanismos colinérgico son empleados en los dos casos. Una
hipersensibilidad del sistema muscarínico
se ha encontrado en el modelo de perros doberman en la región de
hipotálamo basal. La inyección de carbacol (agonista muscarínico inespecífico),
induce cataplexia, mientras que la misma inyección produce una reacción de
despertar en los perros no-narcolépticos (Nishino et al, 1995; Nishino and
Mignot 1997). Estas diferencias podrían estar relacionadas a las conexiones
entre el sistema límbico y el hipotálamo, lo cual explicaría, el porque las
emociones son capaces de desencadenar cataplexia.
Los casos de familias de narcolépticos no
son muy frecuentes, se conoce que solo del 8 al 10 % de los familiares de
pacientes con narcolepsia, presentan alguna forma de esta enfermedad y la
incidencia de familiares de primer grado es solo de un 1 a 2 % (Mignot, 1998).
En los perros doberman con narcolepsia/cataplexia, la herencia es Mendeliana,
con un patrón autosómico recesivo, con una penetrancia completa (Foutz et al.,
1979). En un trabajo reciente, Lin et al, (1999) reportaron que la narcolepsia
canina puede estar causada por la mutación del receptor Orex-2. Utilizando la
clonación posicional para identificar mutaciones autosómicas recesivas en esos
perros doberma, este grupo ha mostrado que un gen que codifica para los
receptores de alta afinidad para hipocretina/orexina, del subtipo 2 (Orex-2r),
presenta una mutación. El problema para los investigadores del área es ahora
ver cual de los síntomas que hemos descrito para la narcolepsia, pueden ligarse
a este receptor y a su expresión. Los perros con narcolepsia, presentan
principalmente cataplexia y una entrada en a sueño principalmente iniciando
cada episodio en sueño MOR, todo esto pudiera indicar que el defecto en el
receptor mutado pudiera indicar un problema en la regulación del sueño MOR, el
cual aparecería mas frecuentemente. Chemelli et al (1999) reportaron
también el desarrollo de un modelo de
narcolepsia en un raton “knockout” para orexinas. A diferencia del trabajo del
grupo de Stanford (Lin et al., 1999), este grupo obtuvo un ratón que no
sintetiza las pre-pro-orexinas. Este ratón muestra ataques de narcolepsia, que
en realidad son ataques de cataplexia, caracterizados por un estado de ataxia,
y de inmovilización. En sus registros nocturnos (fase de mayor actividad para
estos roedores), los ratones “knockout” para las orexinas, tienen mayor número
de episodios de sueño en la fase de oscuridad, y en ellos se tiene un ingreso
en sueño MOR directamente, mas frecuentemente que los ratones “salvajes”. No se
encontró ninguna alteración estructural en el cerebro de los ratones
homocigotos para la deficiencia de orexinas. Utilizando hibridación in situ para la secuencias de orexinas A y B, no se
pudieron detectar estos péptidos en los ratones homocigotos. Este estudio,
refuerza el papel que el sistema de orexinas parece tener en algunos aspectos
de regulación del sueño.
Si recordamos que los cuerpos celulares de
las neuronas que producen orexina/hipocretina, se encuentran en el hipotálamo
lateral, resulta interesenta hacer una revisión del papel de esta estructura en
la regulación del sueño y la vigilia.
ASPECTOS
FUNCIONALES DEL HIPOTALAMO EN EL MANTENIMIENTO DEL CICLO SUEÑO VIGILIA.
MANTENIMIENTO DE LA VIGILIA
EL papel del hipotálamo en la regulación
del ciclo sueño-vigilia fue observado, en primer lugar, por el estudio de los
pacientes con encefalitis letárgica o encefalitis de Von Economo. Los pacientes
con lesiones en la región del hipotálamo anterior desarrollaron insomnio, o
reducción de las necesidades de sueño, mientras que los pacientes con lesiones
en el hipotólamo posterior y en la región de la formación reticular
mesencefálica, presentaron hipersomnolencia (revisado por Shiromani, 1999).
Tanto el tallo cerebral como el diencéfalo
se han propuesto que participen en algunos aspectos de la regulación del sueño.
En el tallo cerebral, Moruzzi y Magoun (Revisado por Shiromani, 1999),
mostraron que la estimulación de la formación reticular del tallo cerebral
inducía una reacción de despertar en los animales sedados. Por otro lado se ha
indentificado, que las regiones involucradas con esta reacción del despertar,
eran aquellas que se localizaban en las regiones del tegmento pontino
laterodorsal (LDT) y la porción tegmental del puente, también conocida como PPT
(revisado en Steriado y McCarley 1990). Se sabe que hay un grupo de neuronas
que están mas activas durante la vigilia, y otro grupo que está mas activo únicamente
durante el sueño MOR, mientras que otras células están activas en ambas
situaciones (células REM-on/Waking-on). Estas células hacen relevo con el
tálamo y participan en los aspecto que tienen que ver con los ritmos
oscilatorios a este nivel.
Hay un grupo de neuronas colinérgicas en
esta región, que tienen que ver con el mantenimiento de la vigilia y de la
desincronización EEG (Szymusiak, 1995). En la región del cerebro anterior, las
estructuras que son colinérgicas son: las estrias de las bandas diagonales de
Broca, la sustancia inominada, y la región preóptica magnocelular, en donde
están las células que se encuentran activas durante el sueño (Szymusiak, 1995;
Szymusiak and McGinty, 1986a).
Estas células colinérgicas se encuentran
con una mayor frecuencia de activación en la vigilia, cuando el animal se
encuentra alerta y durante el sueño MOR. Estas últimas células disminuyen la
frecuencia de disparo en respuesta a la administración de calor local, el cual
es somnogénico (Szymusiak and McGinty, 1986b). Cuando se lesiona de manera
selectiva esta zona, utilizando la toxina 192 IgG-saporin, no se modifica la
cantidad total de vigilia (Bessant et al. 1995), por lo que pudiera ser que
esta región del hipotálamo anterior, no sería responsable, de manera exclusiva
de la reacción de despertar.
En el hipotálamo posterior, las neuronas
histaminérgicas de los núcleos tuberomamilares (TMN), también son responsables
de la vigilia. Las lesiones de hipotálamo posterior que incluyen el TMN
producen hipersomnolencia (McGinty, 1969; Shiham and Teitelbaum, 1982). Estas
neuronas tienen su mayor nivel de descarga durante la vigilia y están
completamente silentes durante el sueño MOR y el sueño no-MOR (Sakai et al.
1990; Szymusiak et al. 1989; Vanni-Mercier et al., 1984). Una interacción
recíproca entre el TMN en el hipotálamo basal ha sido propuesta, en base al
calentamiento de las células de la región preóptica, lo cual inhibe a las
células del TMN (Krilowicz et al., 1994).. De manera opuesta, las microinyecciones
de histamina en esta región del hipotálamo anterior, producen un aumento dosis
dependiente de la vigilia (Lin et al, 1994). El bloqueo de la síntesis de
histamina en la región preóptica (POA), aumenta el sueño y disminuye la vigilia
(Lin et al.1994). Los receptores a histamina H1 y H2 se han propuesto como los
responsables de la mediación de la reacción del despertar. Sin embargo algunos
de los neuropéptidos, que hemos comentado se relacionan con la regulación del
apetito, pudieran estar actuando también en esta área. Como se mencionó ya, las
hipocretinas/orexinas, pudieran tener una función relevante en la modulación
del sueño, la células orexinérgicas se
localizan en la porción lateral del hipotálamo, y una de las eferencias mas
importantes, en cuanto al número de fibras es la del Locus Coeruleus (LC). Esta
última estructura, con un porcentaje de 50% a 70% de neuronas noradrenérgicas,
podrían explicar algunas de los efectos de la orexina, como promotora de la
vigilia, y supresora del sueño MOR.
La norepinefrina (NE) y la serotonina
(5-HT), también se han implicado en la reacción del despertar. Las neuronas del
LC y DR tienen su mas alto nivel de descargas durante la vigilia, este
disminuye cuando el animal se encuentra en sueño No-MOR, y finalmente están
inactivas cuando el animal se encuentra en sueño MOR. (Steriade y McCarley, 1990). Utilizando el
método de la doble tinción, para c-Fos y
la Colina Acetil Transferasa (CAT), se ha visto que existen un grupo de células
colinérgicas en la región del hipotálamo basal y el los núcleos LDT y PPT del
tallo cerebral, que están también involucrados en el mantenimiento de la
vigilia (O’Hara et al. 1993; Ottlecz et al., 1988; Tononi et al., 1994).
MANTENIMIENTO DEL SUEÑO SIN MOVIMIENTOS OCULARES RAPIDOS.
Un grupo de neuronas de la región del
hipotálamo anterior, conocida como la región anterior preóptica (POA), se han
demostrado que desempeñan una función importante en el inicio del sueño de
ondas lentas o sueño No-MOR. Hay grupo selectivo de neuronas, que se encuentran
mas activas cuando el animal se encuentra en sueño No-MOR, estas son células no
colinérgicas, que promueven esta fase del sueño (Szymusiak y McGinty 1986a;
Symusiak y McGinty 1986b; Wagner y cols, 2000). Se ha propuesto que el neurotransmisor
con el que trabajan es el GABA, y que estas célula se localizan entremezcladas
con las células colinérgicas (Koyama y Hayaishi, 1994).
En esta zona POA y en la médula oblongada,
son las únicas regiones, que se encuentran activas cuando el animal se
encuentra en ondas lentas (Egushi y Satoh, 1980). Las neuronas activas durante
el sueño, se encuentran en la región POA y en regiones adyacentes en la
rata, gato y conejo (Szymusiak y McGinty
1986a; Symusiak y McGinty 1986b). Estas células comienzan a disparar en la
somnolencia y aumentan la frecuencia de descargas simultáneamente al aumento de
la amplitud y duración de las ondas delta. El aumento de la temperatura ya sea
local o sistémica, induce aumento del sueño lento (Symusiak y McGinty 1986b). Este
calentamiento aumenta la actividad de las neuronas no colinérgicas de la zona
POA, por lo que se ha propuesto que estas células monitorizan la temperatura y
el sueño No-MOR.
Aunque no se conoce con exactitud cual
pueda ser el neurotransmisor de esta región, una posibilidad es que se el GABA.
Este neurotransmisor es predominante en esta región hipotalámica, y hay
conexiones GABAérgicas a las neuronas del TMN (Gritli y col., 1994). Nitz y
Sigel (1995), reportaron un aumento en la liberación de GABA por microdialisis,
en el hipotálamo posterior durante el sueño. También reportaron que las
microinyecciones de muscimol (agonista GABA), en el hipotálamo posterior,
inducen sueño No-MOR (Moraity et al. 1996). Se ha visto inducción de sueño
No-MOR en animales insomnes por la administración de para-cloro fenil-alanina
(PCPA-inhibe la síntesis de 5-HT) y en animales con lesiones de la región POA
(Lin y cols., 1989).
Debido a que las células
no-colinérgicas están mezcladas con las colinérgicas en la región POA, un
abordaje que se hizo para identificar las células activas durante el
sueño-NoMOR, fue el identificarlas con anticuerpos anti-c-fos. Cuando el animal
está dormido, un grupo con inmunoreactividad positiva a fos (fos-ir), se
encuentran en la región conocida como área preóptica ventrolateral (Sherin et
al., 1996). La ratas fueron examinadas en función a los diferentes periodos de
duración de su sueño. Las ratas con periodos de sueño de mas del 80% tienen una
aumento significativo de las células que son reactivas a c-fos (fos-ir),
mientras que las ratas con una cantidad de sueño menor al 30 %, tienen muy
pocas células fos-ir en el VLPO. Para descartar la influencia circadiana sobre
la expresión de c-fos, se realizó un estudio,
en el cual las ratas fueron privadas de sueño, a lo largo de diferentes
tiempos: 9 y 12 horas, durante el día, algunas se sacrificaron inmediatamente
después de la privación, pero otras se les permitió dormir por tres horas. La
hipótesis era, que independientemente del horario en que durmieran los
animales, hay un aumento de la inmunoreactividad a c-Fos en las células del
VLPO. Se observó que las células del VLPO, aumentaron el fos-ir, cuando se
encontraban en sueño, aun cuando este fuera en la fase en la cual el animal se
encuentra mas activo (fase de obscuridad), mientras que los animales que fueron
sacrificados inmediatamente al finalizar la privación, tuvieron una disminución
importante del numero de fos-ir. Estas mismas células están mas activas, cuando
los animales se encuentran en sueño- No-MOR (Sherin et al. 1996). Por otro
lado, estas neuronas, no están mas activas cuando el animal está siendo privado
de sueño, lo cual indicaría, que son células que responden a la presión para
que se inicie el sueño, sino que por el contrario, solo están activas si el
animal es privado de sueño y se le permite dormir, es decir solo cuando se
instalo el sueño, esto pudiera indicar que las células del VLPO son el elemento
“ejecutor” de un sistema encargado de la regulación del sueño No-MOR,
Las células del VLPO fos-ir proyectan a
las células histaminérgicas de la región TMN, las células del VLPO son
GABAérgicas, y este neurotransmisor se ha encontrado elevado en las región
posterior del hipotálamo (Sherin et al. 1996). Las células Fos-ir del VLPO
contienen galanina, de hecho estas células se tiñen mejor para galanina, que
para GABA, el cual es mas o menos ubicuo. Galanina estimula la liberación de
GHRH del hipotálamo y de la hormona del crecimiento de la adenohipófisis
(Kitajime et al. 1990; Ottlecz et al. 1998). Esta última hormona se ha
observado que aumenta su fase de liberación, cuando se está en la fase de sueño
No-MOR. Esto en humanos, rata, y otras especies. Aunque no se ha demostrado
efectos de galanina sobre sueño ( Topila et al., 1995), si hay efectos de la
hormona del crecimiento sobre este (Obal et al., 1999).También la hormona del
crecimiento y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento promueven el
sueño delta. Obal et al. (1999) han demostrado que el facto de crecimiento, similar
a insulina 1 (IGF-1), que actúa como molécula que frena la liberación de la
hormona del crecimiento y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento,
produce una supresión importante del sueño (tanto sueño MOR como sueño No-MOR).
La administración oral del secretagogo MK-677, produce cambios en la calidad
del sueño en jóvenes y en ancianos. En los primero, las dosis elevadas,
aumentan de manera significativa el estadio IV de sueño (50 %), mientras que el
sueño MOR se incrementa moderadamente (20%), cuando son comparados con la
administración de placebo. En los ancianos, solo se observó un aumento en el
sueño MOR y un acortamiento en la latencia a sueño. Estos hallazgos indican que
los péptidos del sistema somatotrófico, también intervienen en la modulación
del sueño. La insulina a su vez modula la liberación de la hormona del
crecimiento a través de la hipoglicemia, la administración intra cerebro
ventricular de insulina aumenta el sueño de ondas lentas (Valatx et al. 1999),
lo cual pudiera ser un efecto de la insulina directamente en sus receptores
cerebrales y/o, el efecto de la misma sobre la hormona del crecimiento.
Una posibilidad, en cuanto al papel del
VLPO es que inhiba a células que tienen una papel en el mantenimiento de la
vigilia, por ejemplo las células VLPO, tienen una influencia inhibitoria
importante en las células TMN y quizás a otras regiones del tallo cerebral como
el LC y el DR.
IMPLICACIONES CLINICAS
En base a lo descrito anteriormente, se
pueden hacer algunas especulaciones del como los péptidos que regulan el
apetito y los mecanismos que mantienen las distintas fases del sueño y la
vigilia, se pueden vincular.
En primer lugar tenemos a la depresión
mayor, en donde hay dos aspectos clínicos que interesan discutir en el contexto
del presenta artículo. Los enfermos deprimidos tienen una disminución
importante en su apetito, aunque un grupo de aproximadamente 10 % puede tener
el patrón opuesto, es decir aumento en el consumo de alimentos, con una
selección por carbohidratos (APA-DSM-IV, 1990). Los pacientes deprimidos
también tienen alteraciones en el sueño MOR. Estas se caracterizan por, un
acortamiento en la latencia al primer episodio de sueño MOR de la noche (que de
ser 90 a 120 minutos en el adulto joven, se acorta a menos de 60 minutos) y un
aumento en la duración y en la densidad de los movimientos oculares rápidos en
la primera parte de la noche (Gillin et al, 1993). Se ha propuesto que los
enfermos deprimido tenga una hipersensibilidad en los receptores muscarínicos
M2, y que esto explique el acortamiento de la alternancia al sueño MOR
(Shiromani et al.,1987), sin embargo, si las hipocretinas/orexina, estuvieran
disminuidas o los receptores a ellas modificados como en el caso de los perros
narcolépticos, entonces esto también podría explicar la latencia acortada al
sueño MOR en los deprimidos y la disminución en el apetito. También es posible
que se pueda asociar un efecto antidepresivo de la orexina. La mayoría de los
medicamentos antidepresivos suprimen el sueño MOR ( Jobert et 1999;
Salin-Pascual et al. 1997; Trivedi et al, 1999; Yamadera et al 1998), aun
cuando ya existen otros medicamentos antidepresivos como la mirtacepina y la
nefazodona, lo cuales conservan la arquitectura del sueño estable, sin el
efecto supresor en el sueño MOR (Rush et al. 1998).
Otra patología del sueño y la obesidad es
la apnea obstructiva del sueño. Aun cuando no se presenta exclusivamente en los
obesos, estos representan un grupo importante por la prevalencia de esta alteración
en ellos (ICSD-1990). La apnea obstructiva del sueño consiste en la
interrupción del flujo inspiratorio de aire, debido a un factor obstructivo en
las vías aéreas superiores, cuando el paciente se encuentra dormido (Dement,
1994). Si el paciente tiene un índice de mas de 5 episodios de apnea por hora
con una desaturación importante en la oxigenación sanguinea, podemos hacer el
diagnóstico de esta entidad. El paciente con apnea presenta una serie de
síntomas y signos característicos. Por la noche, presenta una gran
fragmentación del sueño, con una gran cantidad de despertares, y una
modificación en la arquitectura del sueño. Durante el día hay somnolencia
diurna, cefalea frontal, disminución de la concentración, irritabilidad, etc.
El paciente obeso parece tener una alteración en la regulación de las leptinas,
de tal forma que a pesar de que estas se encuentran elevadas, hay una
refractoriedad a su acción (Scheen y
Luyckx 1999; Halle et al. 1999; Obal et al. 1999). Por otro lado, en las
células orexinérgicas del hipotálamo lateral, se han observado receptores a
leptinas (Hakansson et al., 1999), con lo cual se puede especular que las
hipocretinas/orexinas, también están teniendo un mal funcionamiento en el
obeso-apnéico, ya que por un lado, no frenen su ingesta de alimentos y por el
otro no mantienen al sujeto alerta, despierto. No se conoce a la fecha cual
sería la explicación de esta alteración en la regulación de las leptinas. Se
han propuesto, modificaciones en los mecanismos a nivel de la barrera
hematoencefálica, y por otro lado a nivel de los posibles efectores de las
leptinas, como son los sitios de regulación al NPY o a otros péptidos.
Si embargo, un aspecto interesante es que se
ha sugerido que el paciente obeso con apnea del sueño tiene un problema en la
secreción de la hormona del crecimiento, lo cual podría ser multicausal:
fragmentación el sueño delta (estadios 3 y 4), alteraciones en la regulacion de
la insulina y posiblemente un aumento en la producción de la orexinas y otros
de los neuropeptidos que llevaría a un aumento importante en el consumo de
alimentos.
Finalmente, está una alteración conjunta
del sueño y la de la alimentación: el síndrome de la ingesta nocturna de
alimento. Este consiste en una hiperfagia nocturna importante, insomnio y una
relativa disminución del apetito durante el día. Se describió en 1955 por
primera vez, pero solo hasta muy recientemente, ha aumentado el interés por
esta alteración. En un trabajo se estudió a 10 obesos con el síndrome de
ingesta noctuna (SIN), comparándolos con sujetos controles apareados por edad,
sexo, y peso. Se documentó el número de calorías que consumían a lo largo de
las 24 horas, por una semana y el tiempo en el cual estas eran cosumidad. El
número de calorias consumidad por ambos grupos fue similar, pero el grupo con
SIN mostró tener mas episodios de ingesta de alimentos al día (9.3 vs 4.2 del
otro grupo). El grupo con SIN mostró consumir esa cantidad de calorias entre
las 20:00 y 06:00 horas, es decir, consumir un 56 % de su ingesta calórica por
la noche. Los pacientes en el grupo SIN mostraron despertan 3.6 veces mas en la
noche que el grupo control (si despertares) (Schenk y Mahowald 1994). En otro
estudio (Birketvedt GS et al., 1999) se midieron los niveles plasmáticos de leptinas,
melatonina, y cortisol por 24 horas a 12 mujeres con SIN, cinco de las cuales
eran obesas y se compararon con 11 mujeres obesas sin el SIN y 10 mujeres no
obesas sin el SIN. El patrón circadiano de la mujeres en el grupo SIN fue
similar al observado en personas con alteraciones afectivas. El patrón de
estado de ánimo en los pacientes con SIN al caer la noche, es muy bajo,
contrario a lo observado en la mayoría de los pacientes deprimidos, cuya
variación circadiana del estado de ánimo coloca a una mejoría del afecto en la
noche. Las paciente con SIN mostraron niveles elevados de cortisol y una
atenuación en la amplitud de los niveles de melatonina y leptina. En este
último artículo se propone que la administración de leptinas, melatonina o de
la hormona liberadora de la corticotrofina, pueden tener un futuro en el manejo
de este tipo de pacientes.
En conclusión podemos decir, que el
descubrimiento de la hipocretinas/orexinas es un evento cardinal en la
investigación de los mecanismos moleculares de la regulación del ciclo
sueño-vigilia, que pone de manifiesto nuevamente el papel del hipotálamo en la
fisiología de este ciclo, pero ademas conecta otros aspectos de la regulación
de las apetencias, como la ingesta de alimentos y el sueño, con lo cual se
espera que existan nuevas lineas de investigación muy prometedoras en futuro.
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